全球最新免疫疗法汇总——胰腺癌篇

原创国际医疗网络2019.8.21我想分享

胰腺癌是胃肠道恶性肿瘤,恶性程度高,诊断和治疗困难。大约90%的胰腺癌是起源于导管上皮的导管腺癌。其5年生存率为lt;5%,是预后最差的恶性肿瘤之一。特别是近年来,胰腺癌的发病率逐年上升,已成为严重威胁人们生命健康的恶性肿瘤。

一、了解胰腺癌

胰腺癌的病因尚不清楚,可能与许多因素有关,如吸烟、饮酒、高脂肪和高蛋白饮食、过量饮用咖啡、环境污染、遗传因素、职业、环境和地理因素。

胰腺癌的临床表现取决于肿瘤的位置、疾病的早期和晚期、是否有转移以及邻近器官的受累程度。其临床特点是病程短、发展快、病情恶化快。胰腺癌生存率低的主要原因有:(1)早期临床症状不明显,许多患者出现症状时,已到肿瘤晚期;(2)肿瘤恶性程度高,易发生转移;(3)胰腺癌细胞对传统的放化疗不敏感,整体疗效有限。目前胰腺癌的治疗以手术为主,其次是放化疗,但患者的生存率不高。据统计,约80%的患者确诊后已进入晚期,无法手术切除,只有15%-20%的患者有手术机会,即使切除,5年生存率也只有15%-20%。近年来,免疫治疗的兴起给胰腺癌患者带来了新的希望。今天,彭博士总结了胰腺癌免疫治疗的最新进展。

二。胰腺癌的主要免疫治疗策略

免疫疗法是一种通过激活身体自身免疫系统来对抗肿瘤的疗法。在胰腺癌的治疗中,出现了多种免疫治疗策略,包括特异性和非特异性免疫疗法,肿瘤疫苗,过继性免疫细胞疗法和肿瘤因子疗法。其中,特异性免疫治疗和肿瘤疫苗是胰腺癌治疗中最成熟的。

目前,最广泛使用的特异性免疫调节剂是免疫检查点阻断剂,主要包括CTLA-4和PD-1,PD-L1等分子,可以不同程度地减弱免疫反应。导致抑制抗肿瘤免疫反应。

1抗CTLA-4抗体

目前,一些CTLA-4抗体已在临床试验中进行了测试。 Ipilimumab与CTLA-4结合,阻断T细胞的抑制,并产生细胞毒性T淋巴细胞以增强抗癌免疫应答。在2010年的II期临床试验中,27例晚期胰腺癌患者接受了ipilimumab治疗,一些患者出现了延迟的肿瘤消退反应。以往的一些临床资料表明,ipilimumab联合粒细胞巨噬细胞集落刺激因子疫苗“GVAX”可以产生协同作用,使患者能够实现更长的生存期,因此这种联合治疗值得胰腺癌进一步研究。

CTLA-4的另一种抗体是曲美鲁单抗,目前正在进行局部晚期和转移性胰腺癌的广泛的I期II期临床试验;其他特异性免疫调节剂包括转化生长因子β(TGF-β),吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO),IL-15激动剂ALT-803等,预计这些结果将成为胰腺癌治疗的新篇章。

2抗PD-1抗体

PD-1在免疫细胞如活化的T细胞和调节性T细胞的表面上表达。在胰腺癌肿瘤微环境和胰腺癌外周血中,PD-1诱导T细胞凋亡,增强免疫原性,促进肿瘤生长。也就是说,阻断PD-1将导致免疫应答的阻断,进而产生抗肿瘤免疫应答。目前,抗PD-1抗体的研究正在迅速发展。在胰腺癌的治疗中,人抗PD-1药物pidilizumab,nivolumab和pemrolizumab正在进行临床试验。

3抗PDL-1抗体

PD-L1分子在胰腺癌中的表达可用于评估肿瘤增殖,加速肿瘤致癌性和耐药性。阻断PD-L1显着增强免疫应答的进展并加强T细胞活化。因此,PD-L1是另一种有希望的靶分子,其增强肿瘤免疫疗法中的肿瘤内免疫应答。

疫苗疗法是一种经典的免疫疗法。大多数肿瘤疫苗也是预防传染病的疫苗。疫苗接种刺激宿主免疫系统产生体液和细胞免疫反应。胰腺癌的疫苗治疗也不例外。在该阶段用于治疗胰腺癌的疫苗中,存在许多肿瘤细胞疫苗和GVAX肿瘤疫苗。

1肿瘤细胞疫苗

肿瘤细胞疫苗是由肿瘤细胞制备的疫苗,其改变或消除致肿瘤性并保持其免疫原性。目前用于治疗胰腺癌的有超急性胰腺癌疫苗(algenpantucel-L)和异源GM-CSF分泌疫苗。

Hardace等人的第二阶段临床数据显示,70例术后胰腺癌患者接受吉西他滨和5-氟尿嘧啶为基础的放疗和化疗以及agenpantucel-L疫苗,1年生存率为86%,1年疾病 - 免费存活率为62%。该研究已进入临床III期试验,对照组和试验组的总生存期分别为30.4和27.3个月。

2 GVAX疫苗异源GM-CSF分泌型疫苗又称GVAX疫苗,是一种从患者体内分离出来的胰腺癌细胞,转移到粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子,然后多次皮内注射即可诱导特异性抗肿瘤免疫。

在患有转移性胰腺癌的患者中,CTLA-4阻断抗体ipilimumab与GVAX组合的I期临床试验证实,疫苗接种后间皮素特异性T细胞的产生与功效相关。因此,GVAX疫苗和检查点阻断剂的组合有助于胰腺癌的治疗并逆转T细胞清除。

三,ASCO胰腺癌治疗研究进展

在2019年的ASCO会议上,Olapali的第一阶段POLO对gBRCA +胰腺癌维持治疗的研究显示:

在154名患有生殖系BRCA突变(gBRCA +)转移性胰腺癌的患者中评估了奥拉普利300mg每日两次作为一线维持治疗的疗效,其在一线铂类化疗后未进展。与安慰剂相比,Lapaly显着延长了PFS中位数(7.4 vs 3.8个月),使疾病进展和死亡的风险降低了47%(HR 0.53),1年无进展生存率显着高于安慰剂组(34%) vs 15%)2年无进展生存率显着高于安慰剂组(22%vs 10%)。

四,其他相关免疫治疗策略

除了上述治疗策略外,仍处于实验阶段的治疗策略包括:

1种非特异性免疫调节剂:CD40激动剂,Toll样受体(TLR),Bruton酪氨酸激酶(Btk),Janus激酶(JAK)信号通路,维生素D类似物等;

2过继免疫治疗:树突状细胞(DC)治疗,细胞因子诱导的杀伤(CIK),DC-CIK细胞治疗,DC-CTL细胞治疗,自然杀伤(NK)细胞治疗等;

3种细胞因子:白细胞介素(IL),干扰素(IFN),肿瘤坏死因子(TNF)和集落刺激因子;

4其他:细菌疫苗,溶瘤病毒等

胰腺癌是一种预后不良的恶性肿瘤。早期诊断很困难,传统治疗无效。中位生存时间不到1年。近年来,由于分子生物学和肿瘤免疫学的快速发展,细胞免疫治疗也取得了质的飞跃,使免疫治疗成为胰腺癌术后,放疗和化疗的重要辅助治疗方法。

随着对胰腺癌微环境认识的不断深入,免疫治疗仍是未来胰腺癌治疗的突破热点。个体化,多靶点精准治疗联合免疫治疗是未来胰腺癌免疫治疗的主要方向,有望为胰腺癌治疗带来新的希望!

参考

1.张美静,王斌,詹先宝,胰腺癌免疫治疗研究进展,中国肿瘤生物治疗杂志,2018,25,(3)

2.王毅,王立伟,胰腺癌患者免疫状态及免疫治疗进展,肿瘤,2018,28

3.宋一林,刘泽杰,杨静,李俊强,冯英明,苏海川,胰腺癌免疫治疗研究进展,现代肿瘤医学,2017,25,(10)

4.吴星,王晓明,胰腺癌免疫治疗进展,山东医药,2017,57(8)

赵江民,胡星,梁海生消化系统常见恶性肿瘤的影像学诊断。《中华临床医师杂志(电子版)》,2013

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作者:春风健康

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胰腺癌是一种恶性胃肠道恶性肿瘤,恶性程度高,诊断和治疗困难。约90%的胰腺癌是源自导管上皮的导管腺癌。其5年生存率为LT; 5%,这是预后最差的恶性肿瘤之一。特别是近年来,胰腺癌的发病率逐年上升,已成为严重威胁人们生命健康的恶性肿瘤。

I.了解胰腺癌

胰腺癌的病因尚不清楚,可能与许多因素有关,如吸烟,饮酒,高脂肪和蛋白质饮食,过量饮用咖啡,环境污染,遗传因素,职业,环境和地理因素。

胰腺癌的临床表现取决于肿瘤的位置,疾病的进程,转移的存在与否以及相邻器官的累及。临床特征是持续时间短,进展快,并且快速恶化。胰腺癌的生存率较低,主要原因包括:(1)早期临床症状不明显,许多患者出现症状时症状较轻; (2)肿瘤恶性程度高,易发生转移; (3)胰腺癌细胞对传统的放疗和化疗不敏感,总体疗效有限。胰腺癌的治疗主要依据手术,术后辅助化疗和放疗,但患者的生存率不高。据统计,约80%的患者在确诊后已达到晚期,并且不能通过手术切除。只有15%至20%的患者有手术机会;即使切除,5年生存率也只有15-20%。近年来,免疫治疗的兴起为胰腺癌患者带来了新的希望!今天,彭博士将总结胰腺癌免疫治疗的最新进展。

二,胰腺癌的主要免疫治疗策略

免疫疗法是一种通过激活身体自身免疫系统来对抗肿瘤的疗法。在胰腺癌的治疗中,出现了多种免疫治疗策略,包括特异性和非特异性免疫疗法,肿瘤疫苗,过继性免疫细胞疗法和肿瘤因子疗法。其中,特异性免疫治疗和肿瘤疫苗是胰腺癌治疗中最成熟的。

目前,最广泛使用的特异性免疫调节剂是免疫检查点阻断剂,主要包括CTLA-4和PD-1,PD-L1等分子,可以不同程度地减弱免疫反应。导致抑制抗肿瘤免疫反应。

1抗CTLA-4抗体

目前,一些CTLA-4抗体已在临床试验中进行了测试。 Ipilimumab与CTLA-4结合,阻断T细胞的抑制,并产生细胞毒性T淋巴细胞以增强抗癌免疫应答。在2010年的II期临床试验中,27例晚期胰腺癌患者接受了ipilimumab治疗,一些患者出现了延迟的肿瘤消退反应。以往的一些临床资料表明,ipilimumab联合粒细胞巨噬细胞集落刺激因子疫苗“GVAX”可以产生协同作用,使患者能够实现更长的生存期,因此这种联合治疗值得胰腺癌进一步研究。

CTLA-4的另一种抗体是曲美鲁单抗,目前正在进行局部晚期和转移性胰腺癌的广泛的I期II期临床试验;其他特异性免疫调节剂包括转化生长因子β(TGF-β),吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO),IL-15激动剂ALT-803等,预计这些结果将成为胰腺癌治疗的新篇章。

2抗PD-1抗体

PD-1在免疫细胞如活化的T细胞和调节性T细胞的表面上表达。在胰腺癌肿瘤微环境和胰腺癌外周血中,PD-1诱导T细胞凋亡,增强免疫原性,促进肿瘤生长。也就是说,阻断PD-1将导致免疫应答的阻断,进而产生抗肿瘤免疫应答。目前,抗PD-1抗体的研究正在迅速发展。在胰腺癌的治疗中,人抗PD-1药物pidilizumab,nivolumab和pemrolizumab正在进行临床试验。

3抗PDL-1抗体

pd-l1分子在胰腺癌中的表达可用于评价肿瘤的增殖,促进肿瘤的致癌性和耐药性。阻断pd-l1可显着促进免疫应答的进展,增强t细胞的活化。因此,pd-l1是肿瘤免疫治疗中另一个有前途的增强肿瘤内免疫应答的靶分子。

疫苗疗法是一种经典的免疫疗法。大多数肿瘤疫苗也是预防传染病的疫苗。疫苗刺激宿主免疫系统产生体液和细胞免疫反应。胰腺癌的疫苗治疗也不例外。在现阶段治疗胰腺癌的疫苗中,有多种肿瘤细胞疫苗和gvax肿瘤疫苗。

1种肿瘤细胞疫苗

肿瘤细胞疫苗是由肿瘤细胞制备的疫苗,它改变或消除肿瘤原性并保持其免疫原性。目前用于胰腺癌治疗的有超急性胰腺癌疫苗(algenpantucel-l)和异种gm-csf分泌疫苗。

hardace等的Ⅱ期临床资料显示,70例胰腺癌术后患者接受吉西他滨和5-氟尿嘧啶为主的放化疗和agentuntucel-l疫苗治疗,1年生存率86%,1年无病生存率62%。本研究已进入临床Ⅲ期试验,对照组和试验组的总生存期分别为30.4个月和27.3个月。

2 gvax疫苗异种gm-csf分泌疫苗,又称gvax疫苗,是从患者体内分离出的胰腺癌细胞,转移到粒-巨噬细胞集落刺激因子,经多次皮内注射可诱导特异性抗肿瘤免疫。

在患有转移性胰腺癌的患者中,CTLA-4阻断抗体ipilimumab与GVAX组合的I期临床试验证实,疫苗接种后间皮素特异性T细胞的产生与功效相关。因此,GVAX疫苗和检查点阻断剂的组合有助于胰腺癌的治疗并逆转T细胞清除。

三,ASCO胰腺癌治疗研究进展

在2019年的ASCO会议上,Olapali的第一阶段POLO对gBRCA +胰腺癌维持治疗的研究显示:

在154名患有生殖系BRCA突变(gBRCA +)转移性胰腺癌的患者中评估了奥拉普利300mg每日两次作为一线维持治疗的疗效,其在一线铂类化疗后未进展。与安慰剂相比,Lapaly显着延长了PFS中位数(7.4 vs 3.8个月),使疾病进展和死亡的风险降低了47%(HR 0.53),1年无进展生存率显着高于安慰剂组(34%) vs 15%)2年无进展生存率显着高于安慰剂组(22%vs 10%)。

四,其他相关免疫治疗策略

除了上述治疗策略外,仍处于实验阶段的治疗策略包括:

1种非特异性免疫调节剂:CD40激动剂,Toll样受体(TLR),Bruton酪氨酸激酶(Btk),Janus激酶(JAK)信号通路,维生素D类似物等;

2过继免疫治疗:树突状细胞(DC)治疗,细胞因子诱导的杀伤(CIK),DC-CIK细胞治疗,DC-CTL细胞治疗,自然杀伤(NK)细胞治疗等;

3种细胞因子:白细胞介素(IL),干扰素(IFN),肿瘤坏死因子(TNF)和集落刺激因子;

4其他:细菌疫苗,溶瘤病毒等

胰腺癌是一种预后不良的恶性肿瘤。早期诊断很困难,传统治疗无效。中位生存时间不到1年。近年来,由于分子生物学和肿瘤免疫学的快速发展,细胞免疫治疗也取得了质的飞跃,使免疫治疗成为胰腺癌术后,放疗和化疗的重要辅助治疗方法。

随着对胰腺癌微环境认识的不断深入,免疫治疗仍是未来胰腺癌治疗的突破热点。个体化,多靶点精准治疗联合免疫治疗是未来胰腺癌免疫治疗的主要方向,有望为胰腺癌治疗带来新的希望!

参考

1.张美静,王斌,詹先宝,胰腺癌免疫治疗研究进展,中国肿瘤生物治疗杂志,2018,25,(3)

2.王毅,王立伟,胰腺癌患者免疫状态及免疫治疗进展,肿瘤,2018,28

3.宋玉林,刘泽杰,杨静,李俊强,冯英明,苏海川,胰腺癌免疫治疗进展,现代肿瘤医学,2017,25,(10)

4.吴星,王晓明,胰腺癌免疫治疗进展,山东医药,2017,57(8)

赵江民,胡兴,梁海生消化系统常见恶性肿瘤的影像学诊断。《中华临床医师杂志(电子版)》,2013

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